C9ORF72 repeat expansions in the frontotemporal dementias spectrum of diseases: a flow-chart for genetic testing.
Isabelle Le Ber
(1)
,
Agnès Camuzat
(1)
,
Lena Guillot-Noel
(1)
,
Didier Hannequin
(2)
,
Lucette Lacomblez
(3)
,
Véronique Golfier
,
Michèle Puel
(4, 5)
,
Olivier Martinaud
(2)
,
Vincent Deramecourt
(6)
,
Sophie Rivaud-Pechoux
(7)
,
Stéphanie Millecamps
(1)
,
Martine Vercelletto
(8)
,
Philippe Couratier
(9, 10)
,
François Sellal
(11)
,
Florence Pasquier
(12)
,
François Salachas
(13)
,
Catherine Thomas-Antérion
(14)
,
Mira Didic
(15)
,
Jérémie Pariente
(5, 4)
,
Danielle Seilhean
(16)
,
Merle Ruberg
(7, 13)
,
Isabelle Wargon
(17)
,
Frédéric Blanc
(18)
,
William Camu
(19)
,
Bernard-François Michel
,
Eric Berger
,
Mathilde Sauvée
,
Christel Thauvin-Robinet
(20, 21)
,
Karl Mondon
(22)
,
Elisabeth Tournier-Lasserve
,
Cyril Goizet
(23)
,
Marie Fleury
(18)
,
Gabriel Viennet
(24)
,
Patrice Verpillat
(7)
,
Vincent Meininger
(13)
,
Charles Duyckaerts
,
Bruno Dubois
(1)
,
Alexis Brice
(13, 1)
1
CRICM -
Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière
2 GMFC - Génétique du cancer et des maladies neuropsychiatriques
3 LIF - Laboratoire d'Imagerie Fonctionnelle
4 Neurologie générale et maladies inflammatoires du système nerveux [Toulouse]
5 ICHN - Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques
6 TCDV - Troubles cognitifs vasculaires et dégénératifs - EA 2691
7 Neurologie et thérapeutique expérimentale
8 Service de neurologie [Nantes]
9 NET - Neuroépidémiologie Tropicale
10 Service de Neurologie [CHU Limoges]
11 Service de neurologie
12 Département de neurologie [Lille]
13 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
14 CMRR 42 - Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU de Saint-Etienne]
15 Service de neurologie et de neuropsychologie
16 The Mediterranean Institute of Neurobiology
17 Physiologie et physiopathologie de la motricité chez l'homme
18 Service de Neurologie [Strasbourg]
19 SLA CHRU Montpellier - Centre référent Sclérose Latérale Amyotrophique [CHRU Montpellier]
20 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
21 Department of Experimental Cardiology
22 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
23 Service de génétique médicale
24 E2SNC / ESTROGENES - Estrogènes, Expression génique et pathologies du Système Nerveux Central - UFC
2 GMFC - Génétique du cancer et des maladies neuropsychiatriques
3 LIF - Laboratoire d'Imagerie Fonctionnelle
4 Neurologie générale et maladies inflammatoires du système nerveux [Toulouse]
5 ICHN - Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques
6 TCDV - Troubles cognitifs vasculaires et dégénératifs - EA 2691
7 Neurologie et thérapeutique expérimentale
8 Service de neurologie [Nantes]
9 NET - Neuroépidémiologie Tropicale
10 Service de Neurologie [CHU Limoges]
11 Service de neurologie
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13 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
14 CMRR 42 - Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU de Saint-Etienne]
15 Service de neurologie et de neuropsychologie
16 The Mediterranean Institute of Neurobiology
17 Physiologie et physiopathologie de la motricité chez l'homme
18 Service de Neurologie [Strasbourg]
19 SLA CHRU Montpellier - Centre référent Sclérose Latérale Amyotrophique [CHRU Montpellier]
20 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
21 Department of Experimental Cardiology
22 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
23 Service de génétique médicale
24 E2SNC / ESTROGENES - Estrogènes, Expression génique et pathologies du Système Nerveux Central - UFC
Isabelle Le Ber
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1088735
- IdRef : 081188110
Didier Hannequin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 842408
Véronique Golfier
- Fonction : Auteur
Stéphanie Millecamps
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889805
- IdHAL : stephanie-millecamps
- ORCID : 0000-0002-0745-6735
Philippe Couratier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1042707
- ORCID : 0000-0001-9562-856X
Mira Didic
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757436
- ORCID : 0000-0001-7067-536X
Jérémie Pariente
- Fonction : Auteur
- PersonId : 960621
- ORCID : 0000-0002-9850-296X
- IdRef : 05673736X
Bernard-François Michel
- Fonction : Auteur
Eric Berger
- Fonction : Auteur
Mathilde Sauvée
- Fonction : Auteur
Elisabeth Tournier-Lasserve
- Fonction : Auteur
Charles Duyckaerts
- Fonction : Auteur
Bruno Dubois
- Fonction : Auteur
- PersonId : 893169
Alexis Brice
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1104774
- ORCID : 0000-0002-0941-3990
- IdRef : 050512935
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Résumé
Frontotemporal dementia (FTD) refers to a disease spectrum including the behavioral variant FTD (bvFTD), primary progressive aphasia (PPA), progressive supranuclear palsy/corticobasal degeneration syndrome (PSP/CBDS), and FTD with amyotrophic lateral sclerosis (FTD-ALS). A GGGGCC expansion in C9ORF72 is a major cause of FTD and ALS. C9ORF72 was analyzed in 833 bvFTD, FTD-ALS, PPA, and PSP/CBDS probands; 202 patients from 151 families carried an expansion. C9ORF72 expansions were much more frequent in the large subgroup of patients with familial FTD-ALS (65.9%) than in those with pure FTD (12.8%); they were even more frequent than in familial pure ALS, according to estimated frequencies in the literature (23-50%). The frequency of carriers in non-familial FTD-ALS (12.7%) indicates that C9ORF72 should be analyzed even when family history is negative. Mutations were detected in 6.8% of PPA patients, and in 3.2% of patients with a clinical phenotype of PSP, thus enlarging the phenotype spectrum of C9ORF72. Onset was later in C9ORF72 (57.4 years, 95%CI: 55.9-56.1) than in MAPT patients (46.8, 95%CI: 43.0-50.6; p = 0.00001) and the same as in PGRN patients (59.6 years; 95%CI: 57.6-61.7; p = 0.4). ALS was more frequent in C9ORF72 than in MAPT and PGRN patients; onset before age 50 and parkinsonism were indicative of MAPT mutations, whereas hallucinations were indicative of PGRN mutations; prioritization of genetic testing is thus possible. Penetrance was age- and gender-dependent: by age 50, 78% of male carriers were symptomatic, but only 52% of females. This can also guide genetic testing and counseling. A flowchart for genetic testing is thus proposed.